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《科创板日报》8月14日(imToken钱包app)

2022年7月25日,国家药监局应急附条件批准了真实生物的阿兹夫定片增加新冠肺炎治疗适应症注册申请,用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎(imToken钱包app)成年患者。阿兹夫定因此成为国内首个获批上市的国产新冠小分子口服药。

不过,虽然已经名声在外,但由于对外披露的信息有限,公众对于这一款明星药物仍知之甚少。

阿兹夫定(imToken钱包app)原本是抗艾滋用药,为何又能用于治疗新冠,其治疗新冠效果到底如何?与其他已获批上市的新冠药物相比,阿兹夫定又有何不同?

日前,借“中华医学会第十七次全国感染病学术会议暨第三届国际感染病高峰论坛”召开之机,阿兹夫定发明人、郑州大学党委副书记、副校长常俊标教授接受了包括《科创板日报》在内的媒体专访,分享了阿兹夫定的药物设计与研发历程,由此揭开这款明星药物神秘面纱的一角。

同期,阿兹夫定抗新冠肺炎国内三期临床试验的PI(imToken钱包app),来自首都医科大学附属北京地坛医院的张福杰教授亦对该项临床研究做了解读,这也是阿兹夫定三期临床试验的首次对外披露。

发明人首谈阿兹夫定的“同”与“不同”

因为可以居家服用,加上受病毒变异影响更小,小分子口服药物一直被视为是抗击新冠疫情的重要一环。

在阿兹夫定之前,全球已经有三个新冠小分子药物获批上市,分别是吉利德的瑞德西韦(imToken钱包app)、默沙东的莫努匹韦 (imToken钱包app)以及辉瑞的帕克洛维(imToken钱包app)。

其中,Remdesivir和Molnupiravir属于核苷类似物,而Paxlovid是3CL蛋白酶抑制剂。核苷类似物和蛋白酶抑制剂被认为是人冠状病毒治疗药物研发的两大潜力方向。

在国内,除阿兹夫定已获批外,还有另外两款研究进展居前的小分子药物,分别是君实生物(imToken钱包app)和旺山旺水合作开发的VV116以及开拓药业(imToken钱包app)的普克鲁胺。而阿兹夫定和VV116都是核苷类似物。

据常俊标教授介绍,在目前使用的抗病毒药物中,有近60%都是核苷类药物。这主要是由于核苷(imToken钱包app)是RNA及DNA合成最基本的底物。换句话说也就是,无论是DNA病毒还是RNA病毒,它在复制过程中所用的底物都是核苷或者核苷酸。“解铃还须系铃人,核苷类药物因此成为非常重要的一类抗病毒药物”。

不过,值得一提的是,目前在临床上使用的大部分的核苷类药物都属于2’,3’-二脱氧核苷类化合物,而这一类核苷类化合物普遍存在的问题是耐药性和不稳定性。

于是,如何克服核苷本身的耐药性和不稳定性,也就成了常俊标教授当初在设计新型核苷化合物时希望解决的首要问题。循着这一思路,他和他的研究团队合成了两、三千个类似的化合物,阿兹夫定便是其中之一。

据悉,常俊标教授不仅是一名小分子化合物专家,长期从事有机合成与药物化学研究,并且他在博士、博士后学习阶段都曾专注于抗病毒药物研究。

“阿兹夫定的化学结构具有独创性,其设计的核心就是解决核苷的耐药性问题。”常俊标教授告诉记者。

“核苷类药物并非新药,但就分子机制而言,阿兹夫定却与其他核苷类药物有所不同,是个新药。”阿兹夫定的主要研究者之一、中国工程院蒋建东院士同样表示。

而这或许也能在一定程度上解释为何阿兹夫定在研究中会表现出种种的“异常”,例如其治疗HIV、新冠的剂量虽小,但效果与安全性却并不差。

“阿兹夫定治疗新冠的剂量只有5毫克,比国外几个药要小几十、上百倍。安全性也不错,基本上没有什么副作用。阿兹夫定用于治疗艾滋病的时候,病人用了一年都没发现什么不良反应。现在治疗新冠只是用一周,不超过两周,就更加让人放心。”蒋建东院士告诉记者。

除此之外,阿兹夫定的“双靶点机制”也是其异于其他核苷类抗病毒药物的一大特点,即当别的核苷类药物大多只是单一靶向病毒时,阿兹夫定同时还能靶向宿主(imToken钱包app)免疫系统。这种双靶点机制又被形容为“标本兼治”的作用机理。

“和HIV病毒一样,新冠病毒最终攻击的是宿主免疫系统,所有只有当治疗药物也能靶向(imToken钱包app)宿主免疫系统的时候,才能真正阻止病毒的复制,这就是‘治本’。”常俊标教授解释道。

据其称,病毒是一类严格的细胞内寄生微生物,而目前很多抗病毒疗法效果不佳的原因就在于,药物只能消灭外周血的病毒,但因为无法进入细胞或者进入细胞的药物有限,因此对细胞中的病毒无能为力。

“以丙肝明星药物索非布韦为例,这款药物就是因为能够进入到肝细胞内,在肝细胞内对六个基因型的病毒都可以抑制住,从而达到治愈丙肝的目的。而在索非布韦之前,治疗丙肝往往用干扰素加利巴韦林,但这种疗法只能消灭外周血的丙肝病毒,并且只对两个基因型的病毒有效。”常俊标教授说。

阿兹夫定在临床试验中也有着与索非布韦类似的表现。与另一抗HIV药物拉米夫定在外周血中停留时间很长不同,阿兹夫定进入人体后,在外周血中的停留时间较短,但在PBMC免疫细胞中形成聚集,并且停留时间相当长。

而在疗效上,阿兹夫定也称得上是不负众望。据《科创板日报》记者了解,阿兹夫定治疗艾滋所用剂量是目前已上市抗HIV病毒药物中最小,并且患者服用后病毒载量下降较一般抗病毒药物更为显著,达到1.5-2.45个log值,意味着病毒被快速控制在检测线以下(imToken钱包app)。

“好多人都问我,这是不是说明阿兹夫定具有把艾滋病治愈的潜力,理论上是可以这么理解,但仍然需要大量的研究去验证。”常俊标教授表示。

阿兹夫定的研发始于2003年,虽然历经18年后才获批第一个适应症,但关于这款药物的研究并未结束。

截至目前,阿兹夫定一共有两个适应症获批,分别是:与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者;用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎(imToken钱包app)成年患者。由于这两个适应症都是附条件获批,因此按照国家药监局要求,上市后将继续开展相关研究工作。

研究者首谈阿兹夫定三期临床

阿兹夫定拿下国产新冠小分子口服药的“首个”之后,一方面是迅速出圈,但在另一方面也面临着一些争议,包括临床试验数据被认为不够透明、药物可能还存在遗传毒性和生殖毒性问题(imToken钱包app)等。

不过,《科创板日报》记者获悉,就临床试验数据披露而言,药监局附条件批准阿兹夫定上市的要求之一就是,真实生物需全面公开临床试验结果。与此同时,还有知情人士向记者透露,阿兹夫定治疗轻症新冠的临床试验结果有望在权威学术期刊上发表,业界可以耐心等待。

值得一提的是,在这一次的会议上,首都医科大学附属北京地坛医院的张福杰教授还率先通过报告,公布了阿兹夫定治疗新冠三期临床的部分信息。

据悉,阿兹夫定抗新冠三期临床研究包括中国、巴西、俄罗斯三个独立的临床试验。其中,国内三期于2020年4月获批,俄罗斯和巴西分别在2021年1月和3月获批。目前,除了巴西以外,中国和俄罗斯的临床均已结束。

这三项研究相同的是都是随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床,但在适应症、有效性指标等的设置上又各有不同。例如,国内三期的适应症是治疗轻型、普通型新冠感染者,而南美三期是中重度感染者;又如,国内三期的主要疗效指标是病毒载量较基线变化,而俄罗斯三期是第七天临床状态改变比例及时间,南美三期则是第15天临床状态改善。

从目前已获得的研究结果看,阿兹夫定可在新冠感染早期显著抑制病毒复制,降低病毒载量,缩短患者转阴时间。与对照组相比,可显著提高中型新冠感染患者临床症状改善,促进疾病恢复,缩短患者住院时间,并且安全性及耐受性良好。

其中,国内三期由张福杰教授牵头,全国共11家中心参与,包括首都医科大学附属北京地坛医院、广州市第八人民医院、郑州大学第一附属医院等。

谈到参与阿兹夫定国内三期临床的经历,郑州大学第一附属医院感染性疾病科副主任医师任志刚在接受记者采访时表示,其感触最深的是阿兹夫定对缩短新冠感染患者转阴时间、减少住院时间,以及缓解临床症状等方面的表现。

“另外,我们在临床中还观察到,患者经阿兹夫定治疗后复阳率比较低。”据其称。

不过,由于新冠是一种自限性疾病,疾病发展到一定程度后,靠机体调节也能控制病情发展病并痊愈,加上新冠奥米克戎变异株毒性减弱,因此也有一些人认为新冠轻症并不需要特异性治疗。

但对此,蒋建东院士指出,新冠用药治疗与否仍有显著差别:“用阿兹夫定治疗,除了可以缩短核酸转阴的时间外,还能显著下降患者病毒载量,进而降低传染性。”

而任志刚主任也告诉记者,对于一部分特定的新冠患者,例如艾滋、结核感染患者来说,因为免疫力低下,因此他们感染新冠之后的核酸转阴时间会大大延长。这个时候,用药治疗就很有必要。

“在我主持的临床试验中,就有3位新冠患者因为合并感染结核,导致核酸转阴时间长达120天,整个病程非常长。”他说。

阿兹夫定怎么用?

对于阿兹夫定来说,能够率先获批,即意味着能够提前卡位市场。

也是为了尽快推动阿兹夫定的商业化,获批后真实生物火速牵手复星医药(imToken钱包app),由后者控股子公司复星医药产业负责阿兹夫定在中国境内(imToken钱包app)以及部分海外市场的销售,合作适应症同时包括新冠和艾滋。

然而,即便有合作方的助力,市场对阿兹夫定商业化前景的预期仍然出现了一些分歧,持保守态度者并不在少数。

一来,有统计显示,截止目前,全球有超过20款新冠口服药在研,其中国内就有10余款。因此可以想象的是,就算是新冠这样一个热门赛道和巨大市场,在未来或许仍将不可避免地陷入激烈竞争。

其次,就阿兹夫定自身而言,有观点认为由于适应症较窄、加上安全性上有争议,因此该药并不会得到广泛应用。

那么,走向市场后的阿兹夫定到底该怎么用?

对此,有真实生物相关人士首先向《科创板日报》记者强调称,“不应该神化阿兹夫定,阿兹夫定也不应被滥用”。同时其又指出,由于阿兹夫定在新冠感染早期抑制病毒复制效果显著,因此使用这款药物的最佳时期是在感染早期。

“我们此次参加会议,也是希望向临床医生们强调这一点,治疗时机很重要,抗病毒治疗越早越好。”对方表示。

从阿兹夫定治疗新冠的适用人群来说,据了解,由于三期临床纳入的是18-75岁人群,因此目前阿兹夫定对18岁以下青少年及儿童并不适用。

同时,在北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强教授看来,目前阿兹夫定在18岁以上成年人均适用,但在未来的临床实践中,也可以用于更积极地干预高风险人群,包括60岁以上老人、有高血压等基础疾病者、免疫功能缺陷人群等。同时在实际临床实践中,还需要积累更多数据。

另外,《科创板日报》记者注意到,针对阿兹夫定的安全性问题,此前市场曾有诸多讨论。特别是一些人通过研究阿兹夫定艾滋适应症的上市技术审评报告,认为阿兹夫定在动物实验中显示一定的遗传毒性和生殖毒性,因此可能不会用于孕妇。

具体来看,阿兹夫定三个遗传毒性试验—Ames,CHL染色体畸变与小鼠体内微核试验均为阳性。同时,动物实验也发现了生殖毒性,包括大鼠与兔两种常用生殖毒性实验动物中多个结果阳性。

不过对此,王贵强教授告诉《科创板日报》记者,阿兹夫定目前还不能用于孕妇,这主要是因为其临床试验并未纳入孕妇,并非其他。

同时,前述真实生物相关人士亦向记者解释,安全性方面,阿兹夫定Ames试验中,安全剂量下的试验浓度是人体临床剂量下血药浓度的近10万倍。CHL染色体畸变试验中,生殖毒性实验安全剂量下的药物暴露量是临床治疗剂量下暴露量的60多倍。因此,在临床剂量下,阿兹夫定遗传毒性、生殖毒性具有良好的治疗安全窗口。


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